Ernst von Simson wurde am 7. April 1876 in Berlin als Sohn von August (1837-1927) und Beate von Simson, geb. Jonas (1841-1913) geboren.
Sein Großvater war Eduard Simson der 1948/49 der Präsident der Frankfurter Nationalversammlung 1848/49 und 1879-1891der 1. Präsident des Reichsgerichts war.
Ernst von Simson entstammte einer Familie, die in der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts vom Judentum zum evangelischen Christentum konvertierte.
Nach der Schulzeit in Berlin studierte er 1894-1897 Jura in Leipzig, Lausanne und Berlin. Anschließend trat er in den preußischen Justizdienst ein, wurde 1900 promoviert und trat später zum Reichsjustizamt über.
Nebenher wirkte er ab 1911 als erster Generalsekretär der Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften.
1919 wechselte zum Auswärtigen Amt, wo er 1921 zum Staatssekretär aufstieg. Ernst von Simson war an der Unterzeichnung des Versailler Vertrags 1919, an der Londoner Konferenz 1921 und der Konferenz von Genua 1922 – einschließlich des Vertrags von Rapallo – beteiligt.
1922 verließ er den Staatsdienst und arbeitete für die Agfa, die IG Farbenindustrie sowie nationale und internationale Wirtschaftsvereinigungen. 1937 schied er zwangsweise aus seinen Ämtern und Mandaten aus.
1939 emigrierten er und seine Frau über die Schweiz nach England/Oxford, wo er zweieinhalb Jahre später verstarb.